Psiquiatría Postgenómica

“…por ello, el medio social en el cual nace el niño tiene tanta importancia.Lo que su sistema nervioso interiorizará será el capital de informaciones. Todas las actividades nerviosas que resultarán de estas relaciones con su entorno social, poblarán su cerebro de reptil y su antiguo cerebro de mamífero convertidos en inconscientes. Constituirán la base de su comportamiento, de sus juicios de valor, como así mismo la trama profunda de su personalidad”.

(Henry Laborit)

Henri Laborit 

(Biólogo, médico, etólogo, psicólogo y filósofo francés)

 

Los avances de la genómica, de la proteómica, y de la neuropsicofarmacología, nos han permitido entender de qué forma (como dice Eric Kandel) los genes dialogan con las sinapsis y esto va modificando el cerebro de forma tal que nuestro sistema nervioso se va modelando en relación al ambiente.

Los terapeutas integradores trabajamos sobre el ambioma. Multidimensionalmente.   Y la modificación de los componentes epigenéticos (cromatínicos), que pueden ser perturbados por cambios en este ambioma, causan cambios que consiguen ser heredados por la descendencia en la expresión de distintos genes (como el del receptor de glucocorticoides).

Y esto es muy importante de destacar, en especial para los profesionales dedicados a la salud mental, ya que la mayor parte de las enfermedades mentales mayores son poligénicas, y las influencias son múltiples. Y la interacción de lo genético disposicional y su inhibición o activación ambiental tendrá que ver con la expresión clínica de estas enfermedades.

¿ Es Posible Controlar Los Cambios Epigenéticos Mediante El Estilo De Vida y la utilidad de los Psicofármacos?

Sí. Nuestro epigenoma es más fácilmente moldeable por nuestros hábitos que el genoma en sí.

La epigenética se usará cada vez más como diana terapéutica.

Igual que ahora todos los laboratorios de biología son genéticos y bioquímicos, un día todos ellos se dedicarán también a la epigenética.

 Las enfermedades monogénicas, que dependen de la función anormal de un gen, son muy poco frecuentes en Psiquiatría. En ellas, el destino está marcado y nada podremos hacer contra él.

Pero la mayor parte de las enfermedades psiquiátricas, especialmente las enfermedades mentales mayores, son poligénicas, y las influencias son múltiples. En estos casos deberemos conocer la interacción de lo genético disposicional y su inhibición o activación ambiental.

En Argentina, Laura Guelman ha trabajado en epigenética y psiquiatría junto al respetado y legendario Luis M. Zieher. Y ellos tienen mucho para aclararnos acerca de este tema. Han escrito un trabajo invalorable llamado “La epigénesis cromatínica y su relevancia en las conductas complejas y patologías psiquiátricas”, y de tal trabajo me permito reseñarles cuestiones concernientes a lo desarrollado hasta aquí.

Guelman es Bióloga, Doctora en Farmacología, Docente de la 1ª Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de la UBA; Investigadora del CONICET; Y Docente de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro. Zieher es Médico, Ex Profesor Titular de la 1ª Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina (UBA); Investigador del CONICET; Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro; Fundador de la FEFYM (Fundación para Estudios Farmacológicos y de Medicamentos); Y Director de la Revista Psicofarmacología.

Ambos concluyeron en que “la acomodación al ambiente es uno de los asuntos regulatorios esenciales de los seres vivos, tanto en los organismos más simples como en los más complejos”. Y agregan: “Si bien los organismos más simples se adaptan al entorno por medio de la generación de mutaciones espontáneas, esto no se observa en los organismos más evolucionados: aún mutaciones generadas en los 20000-30000 genes existentes en el genoma humano, no podrían explicar la gran diversidad de tipos celulares y la capacidad de adaptación a entornos cambiantes”. En este trabajo resaltan entonces la existencia de mecanismos adicionales y diferentes de las clásicas mutaciones, que tolerarían (o no) el camino a la “plataforma de datos” del ADN. Y resultado de esto, ante ciertos estímulos el ADN quedaría mostrado para que singulares proteínas se fabriquen, mientras que ante otros estímulos, el ADN quedaría inaccesible y las proteínas codificadas en dicha región no serían transcriptas. No se expresarían en consecuencia, fenotípicamente. Para Manel Esteller, y en referencia al párrafo anterior, la epigenética simboliza los vestidos bioquímicos que lleva el ADN desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes, permiten ver el ADN y los genes pueden expresarse; si son gruesos, no permiten ver el ADN y no dejan expresar los genes.Los cambios ineludibles para adaptarse al medio no se originarían sobre la secuencia de los genes, sino sobre la disposición de la cromatina. Esto representa que las transformaciones no se ejecutarían sobre la secuencia del “molde” de ADN, sino sobre la ordenación que lo comprime, llamada cromatina. La cromatina, en definitiva, es el empaquetamiento del ADN con proteínas básicas llamadas histonas. Y Las histonas son proteínas básicas que comprimen al ADN en el núcleo celular y proveen una plataforma para sistematizar la transcripción de genes “clave”.Las desiguales reformas químicas relativas a las histonas tienen la capacidad de “aflojar” o “tensar” su interacción con el ADN, consintiendo al conjunto de moléculas celulares que llevan a cabo la transcripción, autorizar a una determinada comarca del ADN para que se sintetice una proteína específica. Las histonas pueden ser entendidas entonces como “módulos” o “ladrillos” que leen una especie de “código” que se basa en el agregado o eliminación de grupos químicos: esto significa que no será lo mismo un “ladrillo a la vista” (ADN sin modificar) que un “ladrillo revocado” (ADN con una modificación química).Explican sencillamente un asunto llamado “etiquetado epigenético”, un dispositivo evolutivamente conservado que reside en añadir “marcas” químicas perdurables sobre la cromatina y que está involucrado en la diferenciación de una célula madre (Stem Cell) con potencialidad de dar origen a las diferentes células del organismo hacia un linaje celular específico. Y así una célula sabe si es una neurona o un linfocito. Por ese “etiquetado epigenético”.Esto significa que el adicionado de grupos químicos sobre la cromatina de estas células madre va a fijar que una célula se convierta en linfocito y otra en neurona.Y esto no es todo. Este “etiquetado epigenético” de la cromatina, además de ser usado por las células en procesos de desarrollo y diferenciación, asimismo es utilizado por el Sistema Nervioso para mediar procesos de plasticidad, memoria y cognición en general. ¿De acuerdo? Y esto es una noción que no nos puede pasar por encima para los que trabajamos desde las diferentes neurociencias, y desde la neurociencia en sí.

Dicen Guelman y Zieher que “en el SNC también los cambios epigenéticos son dinámicos. Por ejemplo, procesos como la formación de la memoria a largo plazo requieren de la participación de señales epigenéticas en la cromatina, que es una región “estable” desde el punto de vista químico, en la cual se pueden codificar cambios persistentes”. Y en definitiva en esta cuestión de la diferenciación celular y plasticidad, la existencia del mecanismo denominado “silenciamiento génico” es fundamental. Este mecanismo está terciado por proteínas que “alistan” otras proteínas competentes para forjar transformaciones epigenéticas, lo que representa que, a pesar de ostentar la idéntica “base de datos”, algunos genes van a estar activos y otros inactivos (o “silenciados”) en un determinado tipo celular, mientras que otros genes estarán activos o inactivos en otros tipos celulares. Así, células genotípicamente idénticas pueden ser fenotípicamente diferentes. La modificación epigenética se basa en cambios del “código de histonas”. De la cromatina. Y dicho código define un estado que determina que un gen esté “activado” o “silenciado”.Entonces, sumado al llamado “código genético”, existiría otro código que, independientemente de la secuencia del gen, determinaría la apertura o cierre de la cromatina para exponer o no una determinada región del ADN. Y a diferencia del código genético, dependería del tipo y número de modificaciones químicas realizadas sobre el ADN y/o las histonas. Un código epigenético. Como intuyeron brillantemente Pembry y Bygren.La acetilación de las histonas tiene como resultado la apertura de la cromatina, proporcionando la transcripción del ADN. En cambio la metilación forja el silenciamiento de una fijada región del genoma. Por ejemplo, un determinado aminoácido puede ser acetilado en la región de la cromatina que debe estar activa, pero puede ser metilado en regiones del genoma que deben ser silenciadas.Las señales ambientales y cambios en el entorno son capaces de modificar el patrón de metilación del ADN, afectando de esta forma la producción de las correspondientes proteínas. Es decir, el ambioma nos cambia. Se ponen en expedición caminos que sueltan procesos bioquímicos celulares, los cuales acarrean reformas en la cromatina, la abren y aumentan de este modo la accesibilidad del DNA a los agentes desmetilantes y acetilantes, para volver a permitir la expresión de estos genes o la cierran, impidiendo la transcripción.Entonces, para ir acordando conocimientos, pensemos juntos en que el destino de una célula está establecido no únicamente por la sucesión definida de nucleótidos en los genes codificados en el ADN, sino además por la manera en que el material genético y sus proteínas coligadas (ADN+histonas = cromatina) están reformados químicamente.Por otro lado, pensemos la ventaja de estos cambios epigenéticos que se producen en la cromatina. Dicen por ejemplo Zieher y Guelman: “…Una gran capacidad para acumular información, ya que este tipo de cambios no dependen de un cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN (es decir, no se debe generar una mutación, que podría ser deletérea), sino del grado en que la cromatina “expone” al ADN para que se transcriban diferencialmente determinados genes y que otros permanezcan silenciados”.Los terapeutas integradores trabajamos sobre el ambioma. Multidimencionalmente. Y la modificación de los componentes epigenéticos (cromatínicos), que pueden ser perturbados por cambios en este ambioma, causan cambios que consiguen ser heredados por la descendencia en la expresión de distintos genes (como el del receptor de glucocorticoides). Y esto es muy importante de destacar, en especial para los profesionales dedicados a la salud mental, ya que la mayor parte de las enfermedades mentales mayores son poligénicas, y las influencias son múltiples. Y la interacción de lo genético disposicional y su inhibición o activación ambiental tendrá que ver con la expresión clínica de estas enfermedades..Esto es la base de la regulación epigenética. Capaz de controlar procesos tan complejos como es el caso de la conducta maternante.

 Ahora es tiempo de dar justo en el blanco…

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